★言信專題分享-初探近年抗體相關發明的國際審查實務
(作者：言信國際專利商標事務所 專利工程師 張繼中)
抗體(antibody)又稱為免疫球蛋白(immunoglobin)，是由四條多肽鏈(二重鏈+二輕鏈)所組成的Y形結構分子；其中，用於識別/結合抗原的結構是抗原結合區(Fragment, Antigen Binding，Fab)，而抗體Y形結構的基部為可結晶區域片段(Fragment, Crystallizable Region, Fc)，用於調節免疫細胞之活動。所述抗原結合區包括重鏈與輕鏈的可變區(variable region)以及恆定區(constant region)，而重鏈及輕鏈可變區上的6段互補決定區(Complementary Determining Region, CDR)胺基酸序列尤其對於抗體的抗原專一及親和性有著重要影響。
基於具有高特異性及調節免疫相關作用之特色，許多包含單株抗體的生物藥已被廣泛應用於治療各類自體免疫疾病及癌症；由此可知，抗體藥物在生物醫藥領域所扮演的角色已變得越來越重要，需求與市場也將日益漸增。因此，在全球藥廠極力競爭並投入研發資源的趨勢下，抗體或抗體藥物的專利申請及佈局便是一項值得關注的議題。有鑑於此，本文將針對抗體相關發明於我國、美國及歐洲的近年審查實務，輔以實際案例初步探討。
一、我國抗體相關發明之審查實務
我國抗體相關發明基本上適用於通用的審查基準一般性規定，其中較特殊而需要個別判斷的內容，依據現行(108年版)專利審查基準，可參照第二篇第十四章的生物相關發明審查基準。
以抗體相關發明之說明書而言，應載明獲得/生產抗原方法、免疫接種方法、篩選抗體生產細胞方法以及鑑定抗體之方法等。需要特別留意的是，為令所屬領域具有通常知識者得以區分，新穎的單株抗體發明可於說明書中適當記載部分下列技術特徵，例如：抗原、抗體輕/重鏈及亞型(subclass)、抗原-抗體親和常數、分子量及抗原專一性等[1]。另一方面，抗體相關發明之請求項應由抗體所辨識之抗原、生產所請抗體之融合瘤(hybridoma)、交叉反應性、其重鏈與輕鏈CDRs之胺基酸序列等技術特徵所界定[2]。
以專利要件而言，若一單株抗體專一性結合至一新穎的抗原，則該單株抗體具新穎性無疑；而若以交叉反應性界定所請之單株抗體，則應視其交叉反應性相較於引證文件是否有特定的技術意義而決定該單株抗體之新穎性[3]。在進步性的判斷方面，若一抗原為已知且具有免疫原性，則結合並辨識其抗原之抗體基本上便不具進步性；然而，若所請抗體進一步限定其他能產生技術效果之技術特徵（例如：抗體輕/重鏈可變區的胺基酸序列等），因此使其產生無法預期之功效，則該抗體之發明便具有進步性[4]。
二、美國抗體相關發明之審查實務
美國專利商標局(USPTO)的專利審查基準(MPEP)並未對於抗體相關發明有特定篇章予以描述，故基本上以一般審查基準的規範為準。惟由於抗體相關發明屬於生物技術發明之範疇，故須特別注意生物寄存及序列表記載格式相關規定[5]。
USPTO對專利要件的審查實務上，以結構界定抗體請求項時，通常需要描述6段CDRs、可變區或是輕鏈及重鏈的胺基酸序列[6]；而以功能性界定請求項時，儘管所包含之範圍較廣，然而隨著本領域的技術不斷發展，也越來越容易受到可據以實現要件以及非顯而易見性要件的挑戰。另一方面，對於抗體相關發明所需的書面揭露內容也隨著領域發展及判例法(case law)的演變而產生變化。
2008年3月時，USPTO正式在書面說明要件審查指導原則（2008 Written Description Training Materials）中針對抗體技術領域明文提出「新特徵抗原」測試法，認為當請求項主張包含該蛋白質X及與其結合之抗體時，如以慣用且例行之技術製造該抗體，僅須提供該蛋白質X的充分特徵描述，即滿足可與蛋白質X結合之抗體的揭露要求。換句話說，專利申請人只要達到：（一）已充分描述該蛋白質X；和（二）以例行且慣用之技術產生可與該蛋白質X結合之抗體等兩項門檻，不須詳細描述可與蛋白質X結合之抗體，即滿足書面說明要件。
然而，2017年，美國聯邦巡迴上訴法院(United States Court of Appeals for the Federal Circuit, CAFC)在 Amgen v. Sanofi 案[7]中，質疑與批判「新特徵抗原」測試法的審查妥適性，並將判決撤銷發回重審。CAFC認為「新特徵抗原」測試法不但鼓勵以單一描述去主張一個「抗原－抗體」的「鎖－鑰」的關係，更將千萬把鑰匙獎賞給第一位揭露新鎖頭的發明者，此與書面說明要件的法理似乎有所違誤。而後，CAFC回歸Ariad案2010年Ariad Pharms., Inc. v. Eli Lilly & Co.案的全院聯席（en banc）判決見解[8]，要求專利說明書應使專利申請日時，本技術領域中具有通常知識者(PHOSITA)得預見和認識系爭請求項所主張範圍的所有下位概念事項。因此，若說明書僅揭露系爭抗體的功能和能被其結合之抗原的結構，而未完整揭露系爭抗體結構或其他性質達具代表性時，即應認為未達書面說明要件。
值得注意的是，所述Amgen v. Sanofi 案在2019年後續由地院重審時，法官認定系爭專利中，以功能性定義來界定的請求項範圍太過廣泛，由說明書所揭露之範例和指導也相對不足，導致PHOSITA需耗費過度或不合理的實驗才能實現系爭請求項的全部範圍，故不符合可據以實現要件，判決系爭請求項無效[9]。2021年，CAFC依據Wands因素[10]綜合判斷系爭專利的可據以實現要件，維持聯邦地院判決[11]。
由上述的判例可見，自美國第一代抗體相關專利直到2018年USPTO公告廢止使用「新特徵抗原」測試法作為書面說明要件的審查標準[12]，抗體相關發明所涉及之書面揭露內容的門檻日趨嚴格；故建議日後在申請美國發明專利時須考量在說明書內描述一定數量之必要實驗、實施範例以及指導。
三、歐洲抗體相關發明之審查實務
根據歐洲專利局(EPO)現行的審查基準(Guidelines for Examination)[13]，抗體相關發明之審查規範可參照G II. 5.6之內容。一般而言，抗體相關發明之技術特徵可由胺基酸序列、編碼的核酸序列(表現所述胺基酸序列者)、目標抗原、抗原表位(epitope)、生產過程、生產所請抗體之融合瘤等所界定。
在審查實務上，抗體發明應界定其至少6段CDRs的結構，否則即需提供至少一項所請抗體之抗原表位與6段CDRs無關，抑或是可透過低於6段CDRs即能達到抗原表位功效之實驗證明[14]，方能滿足EPC Art.84[15]對請求項的規範。
另一方面，抗體發明亦可以其所結合之抗原界定功能；然而，定義抗原的蛋白質序列時，不得使用開放性連接詞(例如comprising)或描述序列的變化性，否則該發明的所請標的便將失去新穎性；其原因在於，現存的抗體皆有可能結合至目標抗原所未明確定義的區塊[16]。
以進步性要件[17]而言，若所請抗體係辨識及結合至一已知的抗原，除非其具有相較於現存抗體更為優越且出乎預期的功效，例如更強的親和性、更佳的藥效、較低的毒性及免疫原性等，否則儘管具有與現有抗體不同的序列或者結構，所請抗體仍不具進步性。對於所述抗體之功效，申請人須在說明書中闡述可驗證其特殊效果之方法的相關技術內容；又，所述特殊效果若涉及抗體的親和性，則與抗體親和性相關的6段CDRs序列及構架區域(Framework region)皆須清楚揭露。
四、小結
基於上述我國、美國及歐洲的抗體相關發明審查實務之內容可歸納出下列重點：
- 各國對於抗體相關發明可專利性的判斷標準仍處在持續變化的階段，大體而言，趨勢上係對於書面說明揭露程度之門檻越來越高，故在申請階段需權衡申請專利範圍與揭露內容的適當平衡點，以避免在後續審查之申復事項或訴訟階段可能涉及新事項(new matter)產生之疑慮。
- 綜觀各國審查基準，筆者認為，抗體相關發明的結構界定當中，與抗原辨識及結合有高度相關性的CDRs序列乃至於重鏈與輕鏈的可變區為最重要的技術特徵。在功能性界定方面，除非說明書中能夠以足夠的實驗範例及技術指導來支持，否則極有可能影響抗體相關發明之可專利性。
參考資料：
[1] 專利審查基準(108年版)第二篇第十四章4.1.1.2(5)
[2] 專利審查基準(108年版)第二篇第十四章5.1(7)
[3] 專利審查基準(108年版)第二篇第十四章6.2(8)-(9)
[4] 專利審查基準(108年版)第二篇第十四章6.3(3)a-b
[5] USPTO MPEP §2400
[6] TIPO智慧財產權月刊第258期(2020年)專題1-抗體相關發明之專利審查實務分析
[7] 872 F.3d 1367 (Fed Cir 2017)
[8] 598 F.3d 1336, 1344 (Fed. Cir. 2010) (en banc)
[9] Civil Action No. 14-1317-RGA, 2019 U.S. Dist. LEXIS 146305 (D. Del. Aug. 28, 2019)
[10] In re Wands, 858 F.2d 731, 737 (Fed. Cir. 1988)
[11] 987 F.3d 1080 (Fed. Cir. 2021)
[12] Clarification of Written Description Guidance for Claims Drawn to Antibodies and Status of 2008 Training Materials, Memorandum, USPTO, Feb. 22, 2018
[13] Guidelines for Examination, March 2021 edition
[14] Guidelines for Examination. G II.5.6.1.1
[15] The European Patent Convention. III. I. Article 84
[16] Guidelines for Examination. G II.5.6.1.2
[17] Guidelines for Examination. G II.5.6.2